Международный студенческий научный вестник. Психотропные препараты при беременности и лактации Родиться здоровый ребенок если мать принимает нейролептики

Здравствуйте, Юлия.

Беременность практических всегда является противопоказанием к приему нейролептиков. В частности, прием "Лимипранила" при планировании беременности, вынашивании ребенка, а также в период грудного вскармливания категорически противопоказан. Это указано в инструкции к препарату, а основано утверждение на отсутствии точных исследований в этой области. Проще говоря, на сегодняшний день не доказаны ни польза, ни вред приема "Лимипранила" при беременности, поэтому беременность является противопоказанием к приему препарата. Исключение составляют те случаи, когда риск от отказа препарата намного больше, чем риск от его приема при вынашивании ребенка.

Прием нейролептиков во время вынашивания ребенка

Любые нейролептики довольно быстро проникают в ткани плода и амниотическую жидкость. Каналом проникновения в данном случае является плацента, по которой психотропные препараты беспрепятственно проникают в организм ребенка. Исследования показывают, что, как правило, прием нейролептиков не дает сложных пороков развития плода. Однако несмотря на отсутствие четко прослеживаемой систематизации единичные случаи аномалий все же описываются.

Нейролептики "старого" поколения также не дают высоких показателей функциональных нарушений у новорожденных. Единичные случаи подразумевают синдром отмены у новорожденных, желтуху, дыхательную недостаточность. Не выявлено ни одного случая интеллектуальных нарушений у детей, которые подвергались воздействию нейролептиков в пренатальный период. Хотя не скрывают и случаев летального исхода среди новорожденных, чьи матери осуществляли прием того или иного антипсихотического препарата в период беременности или грудного вскармливания.

В официальной медицине антипсихотические препараты не ассоциируются с уродствами плода или пороками развития, поэтому многие из них разрешены для приема в период беременности. Возможно, вам необходимо поговорить со своим лечащим врачом на тему смены препарата, ведь в отношении "Лимипранила" таких исследований вообще не проводили. Также не стоит забывать о дозах принимаемых препаратов, т.к. именно этот показатель во многом определяет развитие осложнений и патологий у детей в постнатальном периоде.

На сегодняшний день к наиболее безопасным антипсихотическим препаратам, прием которых никоим образом не сказался на развитии новорожденных, относят оланзапин, клозапин, кветиапин, рисперидон, сульпирид, трифторперазин, перфеназин, клозапин.

В период принятия решений о назначении или замены того или иного препарата для беременных женщин с шизофреническими расстройствами врач должен особое внимание уделить вопросу дозировки, т.к. существует высокий риск обострения рецидива заболевания. В отношении грудного вскармливания вопрос становится еще более остро, т.к. при приеме антипсихотических препаратов появляется угроза для нормального развития ребенка, а также риск отравления. От приема некоторых препаратов наблюдаются такие побочные симптомы, как сонливость. Однако некоторые препараты не только не оказывают негативного воздействия, но и даже усиливают лактацию.

В заключение

Если вы планируете беременность на фоне приема нейролептиков, то не стоит отдавать предпочтение препаратам с высокой антипсихотической активностью. В отношении некоторых нейролептиков исследования либо не проводились вообще, либо рекомендации по приему в период беременности и грудного вскармливания не сформулированы. Отдельные группы нейролептиков могут вызывать у новорожденных ярко выраженные токсичные эффекты или синдром отмены, который может приводить к тяжелым страданиям у детей и рецидиву заболевания у матери.

С уважением, Наталья.

Беременности. Ряд ле­карственных средств обладают эмбриотоксическим и тератоген­ным действием, результатом которого могут быть выкидыши, недоношенность, переношенность, пороки развития, а иногда и смерть плода и новорожденного. Последствия приема лекарствен­ных средств зависят не только от вида препарата, дозы и длитель­ности терапии, но и от срока беременности.

Выделяют три критических периода эмбрионогенеза, когда наиболее опасно воздействие неблагоприятных факторов. Первый критический период эмбрионогенеза приходится на нача­ло 2-ой недели беременности, когда происходит дифференциация клеток, снижается их регенеративная способность и повышается чувствительность к лекарственным веществам. После импланта­ции начинается период органогенеза, который продолжается до 3-4-го месяца внутриутробной жизни. В этот период наиболее чувствительным к действию лекарственных средств является 3-8-я неделя (второй критический период эмбрионогенеза). Третий критический период эмбрионогенеза приходится на 18-22-ю неде­лю. В этот период происходят наиболее значительные изменения биоэлектрической активности мозга, гемопоэза, продукции гормонов.

Большинство психотропных препаратов (нейролептики , анти­депрессанты, транквилизаторы) являются биологически высокоактивными веществами и могут оказывать нежелательное воздей­ствие на плод в период беременности матери. Кроме того, психотропные средства и их активные метаболиты легко проникают в молоко кормящей матери и воздействуют на новорожденного, вызывая седацию, угнетение деятельности ЦНС, дыхания, крово­обращения.

Установлено, что нейролептики (представители фенотиазинового ряда и бутирофеноны) при длительном применении могут вызывать формирование пороков развития плода . В связи с этим допускается лишь их однократное применение в качестве противорвотных средств при тяжелых ток ­сикозах беременности.

Бензодиазепины способны проникать через плаценту и накап­ливаться в тканях плода. Токсическое действие бензодиазепинов на ЦНС вызвано их медленным метаболизмом в организме плода. Имеются сообщения, что постоянный прием бензодиазепинов (диазепама, нитразепама, хлордиазепоксида и др.) может вызы­вать врожденные аномалии и пороки развития (например, «заячья губа » и расщепление неба), хотя полностью такая возможность не доказана . Длительный прием бензодиазепинов в течение последних 3 меся­цев беременности может приводить к развитию «синдрома отме­ны» у плода. Обычно допускается лишь однократное назначение бензодиазепинов при тяжелых токсикозах беременности, экламп­сии или при обезболивании родов. Бензодиазепины проникают в молочные железы и молоко матери и могут оказывать нежелатель­ное влияние на новорожденного, приводя к расстройству систем дыхания и кровообращения .

При беременности и лактации не рекомендуется проводить ле­чение антидепрессантами, включая и новый класс антидепрес­сантов с преимущественным угнетением обратного захвата серо­тонина (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам). Имеются сообщения о том, что трициклические антидепрессанты могут вызывать аномалии развития у новорож­денных . Особенно нежелателен прием трициклических антидепрессантов в первые 3 мес беремен­ности. Следует избегать в период беременности назначение инги­биторов МАО из-за существующей опасности гипертензивных ре­акций, ведущих к тяжелым сосудистым поражениям у матери и у плода. В опытах на животных показан тератогенный эффект ин ­гибиторов МАО.

Противопоказаны в период беременности препараты солей лития. Их прием может приводить к дефектам развития плода. Термин «литиевые дети » подразумевает наличие таких пороков, 24 как неправильное развитие трехстворчатого клапана или анома­лию Эбштейна. На фоне приема лития отмечается тенденция к укорочению сроков беременности, снижение массы и увеличение смертности новорожденных . Карбамазепин (финлепсин) не рекомендуется назначать в первые 3 мес беременности. Назначение других психотропных средств в период беременности остается спорным и является предметом пристального изучения.

Согласно американской классификации все лекарственные средства по степени тератогенности делятся на категории А, В, С, D,X.

К категории А относятся препараты , у которых тератогенное действие не было выявлено ни в клинике, ни в эксперименте. Од­нако полностью исключить риск тератогенного действия не пред­ставляется возможным. Среди психотропных препаратов таких нет.

К категории В относятся препараты, у которых отсутствует тератогенность в эксперименте, однако клинических данных нет. К этой группе препаратов относятся серотонинергические анти­депрессанты (флуоксетин, флувоксамин, циталопрам, пароксетин, сертралин, тразадон), транквилизатор буспирон, нейролеп­тики — рисперидон, клозапин (цит. по Д.Э. Выборных, 1996).

К категории С относятся препараты, которые при исследовании на животных оказывали неблагоприятное воздействие на плод, но адекватного клинического контроля не проводилось. Из психо­тропных средств к препаратам этой группы относится большинство нейролептиков, особенно производные фенотиазина, галоперидол, а также карбамазепин, транквилизаторы (клоназепам, лоразепам, оксазепам) и антидепрессант - кломипрамин.

К категории D относятся препараты, оказывающие тератоген­ное действие, но необходимость их применения превышает потенциальный риск поражения плода. Эти препараты назначаются только по жизненным показаниям и женщина должна быть информирована о возможных последствиях неблагоприятного дей­ствия на плод. Из психотропных средств к препаратам этой груп­пы относятся транквилизаторы (хлордиазепоксид, альпразолам, диазепам) препараты солей лития, антидепрессанты необратимые ингибиторы МАО.

К категории X относятся препараты с доказанной тератогенностью в эксперименте и клинике. Их применение абсолютно противопоказано при беременности. В отношении психотропных средств подобных данных нет.

С учетом вышеизложенного, прием психотропных средств в период беременности и лактации должен быть строго ограничен.

Психотропные средства должны назначаться лишь тогда, ког­да потребность их применения превышает потенциальный риск неблагоприятного воздействия на плод. В любом случае следует избегать приема психотропных средств в критические периоды беременности, когда происходит закладка органов будущего ребен­ка (4-10-я неделя беременности). Если ситуация такова, что при­ем психотропных средств необходим, их следует назначать на короткий период, в более низких дозах, с временной их отменой за 5-10 дней до родов .

Полного консенсуса в отношении выбора антипсихотиков для лечения беременных женщин нет (Webb et al., 2005).

В случае, если психотические симптомы развиваются во время беременности у женщины, ранее не получавшей лекарственные препараты, ей следует назначать достаточно хорошо изученные антипсихотики первого поколения, зарекомендовавшие себя относительно безопасными для плода и матери (Gentile et al., 2010).

Среди них большинство экспертов отдают предпочтение хлопрпромазину, трифлуоперазину или галоперидолу (Trixler et al., 2005; NICE clinical guideline, 2007).

Авторы недавно опубликованного систематического обзора рекомендуют в качестве препарата первого выбора у беременных, ранее не получавших фармакотерапию, хлорпромазин (Gentile et al., 2010). Их аргументами в пользу хлорпромазина являются его лучшая изученность по сравнению с другими препаратами этого класса и отсутствие доказанного тератогенного действия. Фенотиазины также являются практически единственной группой антипсихотиков, для которой получены (хотя предварительные и методологически небезупречные) данные об отсутствии негативного влияния на нейроповеденческое развитие детей в отдаленном периоде. Однако при выборе антипсихотиков, наряду с безопасностью, следует учитывать их эффективность. Низкопотентные производные фенотиазина во многих случаях могут не обеспечить адекватный контроль психотической симптоматики, поэтому многие эксперты в качестве препарата выбора рассматривают галоперидол (Trixler et al„ 2005).

Применение атипичных антипсихотиков во время беременности считается оправданным лишь у женщин с плохим терапевтическим ответом в анамнезе на препараты первого поколения, у которых при их применении существует значительный риск развития рецидива (Patton et al., 2002).

В период подготовки к беременности все эксперты рекомендуют рассмотреть возможность переключения женщины, получающей препараты второго поколения, на более безопасные лекарственные средства. В случае наступления беременности на фоне лекарственной терапии проводить смену препарата, позволявшего хорошо контролировать заболевание в прегравидарный период, обычно не рекомендуется (Gentile et al., 2010). Однако британские эксперты считают, что и в этом случае следует рассмотреть вопрос о переводе женщины, получающих атипичный антипсихотик, на препарат первого поколения (NICE, 2007).

Беременным не следует назначать препараты пролонгированного действия. Суточную дозу антипсихотика надо делить на несколько приемов. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств с антихолинергическим действием, включая трициклические антидепрессанты и противопаркинсонические средства, так как есть данные о развитии тератогенных эффектов при их сочетании с антипсихотиками (Wisner et al., 1988).

Совместное применение антихолинергических средств с галоперидолом может привести к снижению уровня галоперидола в крови, ухудшению симптомов шизофрении и развитию поздней дискинезии, с фенотиазинами — к снижению терапевтичесекого эффекта антипсихотиков и повышению частоты антихолинергических побочных эффектов (Borison, 1985).

Фармакокинетика антипсихотиков во время беременности изучена плохо. Все антипсихотические препараты проникают через плацентарный барьер. Высокая степень проникновения (в среднем 72,1 %) характерна для оланзапина, далее следуют галоперидол (65,5 %), рисперидон (49,1 %) и кветиапин (24,1 %) (Newport et al., 2007).

Помимо достаточно низкой степени проникновения через плаценту, к достоинствам кветиапина относится создание стабильных концентраций в сыворотке крови матери и отсутствие существенных изменений фармакокинетики на протяжении беременности (Klier et al., 2007).

Степень проникновения клозапина через плацентарный барьер также относительно невысокая, однако препарат способен кумулировать в крови плода, где его уровни превышают таковые в сыворотке крови матери (Barnas et al. 1994)

Концентрации антипсихотических препаратов в крови у беременных подвержены значительным индивидуальным вариациям, поэтому стандартные концентрации в крови в период гестации не установлены. Коррекция доз должна проводиться на основании клинической картины.

С целью подбора минимальной эффективной дозы антипсихотика и при необходимости ее коррекции в разные стадии гестации необходимо мониторировать эффективность лечения на протяжении всей беременности. Физиологические изменения, происходящие в период беременности, могут оказывать существенное влияние на фармакокинетику лекарственных средств. Эти изменения особенно выражены в третьем триместре, поэтому в этот период может возникнуть необходимость повышения дозы препарата.

При применении во время беременности всех антипсихотиков, но особенно тщательно, при применении атипичных, следует контролировать вес, уровень глюкозы в крови, липидный профиль крови и артериальное давление (Gentile et al., 2010). У женщин, получающих препараты первого поколения, рекомендуется тщательный мониторинг экстрапирамидных симптомов.

Для снижения риска развития синдрома отмены и других осложнений у плода можно рассмотреть вопрос о постепенном снижении дозы антипсихотиков примерно за 2 недели до предполагаемых родов. Однако при решении этого вопроса необходимо оценить риск развития рецидива у матери в послеродовом периоде. В случае, если дозу препарата снижали перед родами, прием эффективных доз необходимо восстановить в постнатальном периоде как можно быстрее. В связи с высоким риском рецидива в первые 6 недель после родов могут потребоваться более высокие, чем в прегравидарном периоде, дозы антипсихотиков (Seeman, 1996).

Безопасность антидепрессантов

Самыми хорошо изученными группами антидепрессантов в период беременности и лактации являются трициклические (ТЦА) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Трициклические антидепрессанты

Несмотря на то, что многие ТЦА отнесены FDA к категории безопасности D, накопленный клинический опыт и результаты эпидемиологических исследований позволяют считать их достаточно безопасными для плода. Повышения частоты пороков развития при их применении на ранних сроках беременности не выявлено как в отдельных, в том числе достаточно крупных, исследованиях (McElhatton et al., 1996; Nulman et al., 1997; 2002), так и в мета-анализе, включавшем данные 30000 родившихся живыми детей, в том числе 414 детей, подвергшихся воздействию ТЦА в первом триместре (Altshuler et al., 1996).

Исключением является проспективное исследование с участием 1029 беременных женщин, в котором применение кломипрамина ассоциировалось со статистически значимым повышением риска врожденной патологии сердца (ОШ 1.87,95% ДИ 1.16-2.99) (Kallen et al., 2007), однако, эти данные требуют дальнейшего подтверждения.

В ряде исследований применение ТЦА ассоциировалось с повышением риска невынашивания беременности (Einarson, 2009; Heraels et al., 2005). У детей, подвергшихся действию ТЦА в поздние сроки беременности, описаны симптомы отмены, проявляющиеся преимущественно раздражительностью, затруднением питания, нарушениями сна и судорогами (Nordeng et al, 2001; Simon et al., 2002).

В тяжелых случаях возможно развитие нарушений дыхания, задержки мочи, тахикардии, цианоза и повышения мышечного тонуса (Webster, 1973).

Повышенный риск синдрома отмены при применении ТЦА подтвержден результатами мета-анализа (Altshuler et al.,1996).

Несмотря на то, что симптомы отмены у новорожденного могут быть достаточно тяжелыми, они, как правило, носят транзиторный характер (Misri et al., 1991; Schimmell et al., 1991).

Повышения риска нарушений моторного развития и нейроповеденческих расстройств в неонатальном и отдаленном периоде у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию ТЦА, в ретроспективных и проспективных исследованиях не отмечено (Nulman et al., 1997; Nulman et al., 2002; Simon et al., 2002). При использовании кломипрамина в поздние сроки беременности описано нарушение адаптации новорожденных (см. «Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина»), но частота развития этого осложнения не известна (Schimmell et al., 1991).

Ингибиторы моноаминооксидазы

Применение ингибиторов МАО во время беременности не рекомендуется, так как в исследованиях на животных оно приводило к задержке внутриутробного роста, а информация об использовании препаратов этой группы у беременных женщин крайне ограничена (Altshuler et al., 1996; Gracious et al., 1997; Pavy et al., 1995).

В отдельных случаях лечения ингибиторами МАО беременных повышенного риска тератогенных эффектов не наблюдалось (Einarson, 2005). Ингибиторы МАО часто вызывают нежелательные эффекты у матери, в том числе обострение гипертензии (American Academy of Pediatrics, 2002). Они также могут провоцировать развитие гипертонического криза в послеродовом периоде у не кормящих грудью женщин.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Данные о наличии тератогенного потенциала у СИОЗС и их влиянии на риск преждевременных родов, мертворождения или низкого веса ребенка при рождении противоречивы. В ранних исследованиях неблагоприятного влияния СИОЗС на исходы беременности не выявлено (McElhatton et al., 1996; Goldstein et al. 1997; Kulin et al. 1998). Однако в ряде последующих исследований, было показано повышение в 1,8 раза риска врожденных сердечно-сосудистых дефектов при применении во время беременности пароксетина (Tang et al., 2008). Достоверное повышение риска (отношение

шансов = 1,72) врожденной сердечно-сосудистой патологии при применении пароксетина в I триместре по сравнению с другими СИОЗС было подтверждено и результатами мета-анализа всех опубликованных случаев применения СИОЗС у беременных в период с 1985 по 2006 гг. (Bar-Oz et al., 2007).

В последующих исследованиях СИОЗС получены противоречивые результаты. В некоторых из них подтверждались данные о повышенном риске возникновения врожденных аномалий под влиянием пароксетина (Kallen et al. 2007; Louik et al., 2007; Malm et al., 2011), в других был выявлен повышенный риск их развития при применении на ранних сроках прочих препаратов СИОЗС (сертралина, циталопрама и флуоксетина), но не пароксетина (Diav-Citrin et al., 2008; Pedersen et al., 2009).

Анализ данных 9622 детей с врожденными дефектами и 4092 контрольных детей, включенных в исследование National Birth Defects Prevention Study в Канаде, не выявил при применении СИОЗС во время беременности повышения частоты врожденных дефектов в целом, но выявил повышенную частоту 3 специфических видов аномалий: анэнцефалии, краниосиностоза и омфалоцеле (Alwan et al., 2007).

Напротив, в других исследованиях и мета-анализах применение пароксетина и других СИОЗС во время беременности вообще не ассоциировалось с повышением риска тератогенности. Так, анализ данных 2201 женщины, принимавшей во время беременности ТЦА или СИОЗС, включая 182 женщины, получавших в I триместре пароксетин, не продемонстрировал связи между применением антидепрессантов (в том числе, пароксетина) и врожденными аномалиями (Andrews et al., 2007).Аналогичные результаты получены в мета-анализе 9 исследований (3 случай-контроль с участием 30247 женщин, 6 когортных — 66409 женщин), изучавшем ассоциацию между применением пароксетина в I триместре беременности и повышенным риском врожденных сердечных аномалий (O’Brien et al., 2008). Мета-анализ 15 исследований (7 проспективных когортных и 8 ретроспективных), опубликованных в 1966-2006 гг., также не продемонстрировал повышенного риска врожденных аномалий у новорожденных, внутриутробно подвершихся действию флуоксетина, сертралина, циталопрама или венлафаксина (Bellantuono et al., 2007). Аналогичные результаты получены еще в одном мета-анализе, оценивавшем риск врожденных аномалий при применении во время беременности пароксетина, циталопрама, флуоксетина, флувоксамина, и сертралина (Rahimi et al., 2006).

Мета-анализ Einarson et al.., обладающий достаточно высокой статистической мощностью (1774 случая применения в первом триместре беременности флуоксетина, флувоксамина, пароксетина, сертралина, венлафаксина, нефазодона, тразодона или бупропиона) также не позволил продемонстрировать повышенного по сравнению с населением в целом риска врожденных аномалий при применении СИОЗС или СИОЗНС как фармакологической группы (Einarson et al., 2005).

Сведения о применении эсциталопрама во время беременности крайне ограничены, однако считают, что на него можно экстраполировать данные, полученные в исследованиях циталопрама (Lusskin et al., 2001).

Опубликовано 1 сообщение о развитии некротизирующего энтероколита у ребенка, подвершегося воздействию этого препарата во время беременности и грудного вскармливания (Gentile, 2006). Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные о тератогенном потенциале СИОЗС противоречивы как для всей группы в целом, так и для отдельных препаратов. Интерпретировать результаты выше процитированных исследований следует с осторожностью, так как на них могли повлиять их методологические недостатки. В любом случае абсолютный риск развития врожденных аномалий при применении СИОЗС во время беременности низкий (Pedersen et al. 2009; Merlob et al., 2009).

Таблица 4.

Несмотря на то, что производитель Паксила (пароксетина) в 2005 г. ввел в инструкцию по медицинскому применению предо стережение о повышенном риске развития врожденных аномалий, этот риск также окончательно не доказан (Gentile et al., 2009).

В совместном заявлении Американской психиатрической ассоциации и Американского колледжа акушеров и гинекологов указывается на то, что доказательства связи между использованием пароксетина во время беременности и проблемами сердечно-сосудистой патологии «не убедительны».

В ряде исследований и мета-анализе 6 когортных исследований (3567 женщин, в том числе 1534 получавших антидепрессанты) наблюдалась ассоциация между применением у беременных антидепрессантов, включая СИОЗС, и повышением риска спонтанных абортов и преждевременных родов (Simon, 2002; Wen et al. 2006; Suri et al. 2007; Nakhai-Pour et al., 2010).

Согласно результатам мета-анализа, частота самопроизвольных абортов при применении антидепрессантов составила 12.4% и была достоверно на 3,9 % выше, чем в контрольной группе. При этом разницы между применяемыми классами антидепрессантов не отмечено. Однако большинство исследований, в которых была заподозрена причинно-следственная связь между применением антидепрессантов и невынашиванием беременности, страдали методологическими погрешностями, которые могли оказать влияние на их результаты (Tuccori et al., 2009). Кроме того, самопроизвольные аборты и преждевременные роды могли быть обусловлены самими депрессивными расстройствами (Hemels et al., 2005).

В проспективном исследовании, изучавшем влияние депрессии и применения СИОЗС на исходы беременности, риск преждевременных родов превышал 20 % как в случае применения СИОЗС, так и в случае нелеченого заболевания (Wisner et al., 2009).

Возможно, что влияние антидепрессантов на риск преждевременных родов носит дозозависимый характер (Nakhai-Pour et al., 2010). Таким образом, повышение риска спонтанных абортов и преждевременных родов под влиянием антидепрессантов окончательно не доказано, однако беременные женщины должны быть проинформированы о возможности такого исхода.

При применении СИОЗС во время беременности также описаны замедление внутриутробного роста, низкий вес при рождении, уменьшение окружности головы новорожденного и снижение количества баллов по шкале Апгар, однако причинно-следственная связь между СИОЗС и этими исходами также не установлена (Simon et al., 2002). В недавно опубликованном фармакоэпидемиологическом исследовании с участием 5731 беременной женщины была выявлена ассоциация между применением СИОЗС и повышением риска преэклампсии (Gentile et al., 2009). Риск развития преэклампсии у женщин, прекративших прием СИОЗС до конца первого триместра беременности, по сравнению с не принимавшими препараты этой группы, повышался в 1,4 раза, а у женщин, продолжавших принимать СИОЗС после I триместра, — в 4,9 раз. Этот вопрос требует пристального внимания и дальнейшего изучения.

С точки зрения последствий для ребенка, наибольшее беспокойство вызывают нарушение адаптации в раннем неонатальном периоде и легочная гипертензия у новорожденных (Payne, 2009).

По данным обсервационных исследований, нарушение адаптации наблюдается у 10-30% детей, матери которых получали во время беременности СИОЗС (Kalra et al. 2005; Levinson-Castiel et al., 2006). Согласно результатам систематического обзора, риск развития синдрома плохой адаптации у новорожденных, матери которых принимали СИОЗС и СИОЗСН незадолго до родов, по сравнению с теми, матери которых принимали антидепрессанты этих групп в первые два триместра, повышается в 3 раза (Kalra et al., 2005). Напротив, в контролируемом когортном исследовании, дизайн которого был разработан специально для определения частоты ранних нежелательных эффектов у новорожденных, частота этого синдрома не отличалась у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию СИОЗС, и детей, матери, которых не принимали СИОЗС (Maschi et al., 2008).

Причина развития синдрома плохой адаптации новорожденного точно не установлена, его связывают или с токсичностью антидепрессантов (возможно, повышенной чувствительностью новорожденных к серотонину), или с их отменой (Moses-Kolko et al.,2005).

Высказывается предположение, что основную роль в развитии данного синдрома может играть и само заболевание матери (Lusskin et al., 2001).

Частота развития персистирующей легочной гипертензии у детей, подвергшихся воздействию СИОЗС во второй половине беременности, в исследовании типа случай-контроль (377 женщин, у детей которых наблюдалась легочная гипертензия, и 836 контрольных женщин), составил 6-12 на 1000 по сравнению с 1-2 на 1000 для населения в целом (Chambers et al., 2006).

При применении во время беременности антидепрессантов других групп повышения риска легочной гипертензии не отмечено. Описаны отдельные случаи церебральных кровотечений у новорожденных, матери которых получали во время беременности СИОЗС (Duijvestijn et al., 2003; Favreliere et al., 2010). Их связывают с истощением под влиянием СИОЗС запасов серотонина в тромбоцитах.

Отдаленные последствия внутриутробного воздействия СИОЗС для нейропсихического развития детей изучены плохо. Результаты двух исследований не выявили негативного влияния флуоксетина на когнитивные функции (Nulman, 1997, 2002). Еще в одном небольшом исследовании, включавшем 31 ребенка, подвергшегося пренатальному воздействию СИОЗС и 13 контрольных детей, когнитивные функции которых оценивались слепым методом в возрасте 6-40 месяцев, было показано небольшое, но достоверное, отставание психомоторного развития в группе СИОЗС, снижение качества тонких моторных движений и тенденция к повышенной частоте тремора (Casper et al., 2003). Клиническое значение этих нарушений не ясно. Результаты недавно опубликованного анализа Датской национальной когорты рождений (Danish National Birth Cohort) также позволяют заподозрить наличие ассоциации между применением на поздних сроках беременности антидепрессантов в целом и замедлением моторного развития, особенно у мальчиков (Pedersen et al., 2010). Поскольку на полученные результаты могли оказать влияние вмешивающиеся факторы, а их клиническое значение не понятно, авторы рекомендовали проведение дальнейших исследований и более длительный мониторинг детей, подвергшихся внутриутробному воздействию антидепрессантов.

Антидепрессанты других групп

Данные о влиянии бупропиона, миртазапина, нефазодона, тразодона и венлафаксина на течение и исходы беременности ограничены. Частота врожденных аномалий при применении венлафаксина в первом триместре беременности в исследовании с участием 450 беременных женщин, 150 из которых принимали венлафаксин (все в первом триместре, в том числе 34 — на протяжении всей беременности), 150 — препараты из группы СИОЗС и 150 — нетератогенные препараты, не превышала среднепопуляционный уровень (1-3%) (Einarson et al., 2001). Применение венлафаксина во II триместре беременности в исследовании типа случай-контроль ассоциировалось с повышением риска низкого для гестационного возраста веса новорожденных (Ramos et al., 2010). В большом исследовании типа случай-контроль (5124 случая спонтанных абортов и 10 контролей на каждый «случай»), использовавшем данные Регистра беременности провинции Квебек (Канада), венлафаксин, наряду с пароксетином и комбинациями препаратов, оказался связан с наиболее высоким риском спонтанных абортов среди антидепрессантов трех групп (ТЦА, СИОЗС и СИОЗСН) (Nakhai-Pour et al., 2010). Этот риск существенно повышался при использовании препарата в суточной дозе выше 150 мг. При применении венлафаксина на поздних сроках беременности, так же как и при СИОЗС, описан синдром плохой адаптации новорожденного (Oberlander et al., 2004; Boucher, 2009).

Миртазапин, наряду с лечением депрессивных расстройств, относительно широко применяется для терапии рефрактерной неукротимой рвоты беременных. Опубликованы результаты нескольких исследований по применению миртазапина у беременных женщин. В одном из них прослежены исходы беременности у 41 женщины, получавшей препарат в I триместре (Biswas et al., 2003). В четырех случаях наблюдались преждевременные роды, в 8 — спонтанные аборты, в 8 — прерывание беременности по медицинским показаниям. В двух небольших исследованиях применение миртазапина в первом и втором триместрах для лечения неукротимой рвоты беременных не приводило к развитию каких-либо осложнений у новорожденных (Saks, 2001; Rohde, 2003). Кроме того, в литературе опубликовано не менее 100 случаев наблюдений за беременными женщинами, получавшими миртазапин по данному показанию, преимущественно в I триместре (Шефер К. с соавт., 2010). Тератогенные эффекты в этих наблюдениях не зарегистрированы. В одном случае у новорожденного описана легкая легочная гипертензия (Guclu et al., 2005). В сравнительном исследовании миртазапина с другими антидепрессантами и нетератогенными Л С (3 группы по 104 женщины в каждой) также не было выявлено повышенной частоты врожденных аномалий (Djulus et al., 2006). Однако у одного ребенка в группе миртазапина был диагностирован открытый артериальный проток и у одного — врожденный дефект средней части лица. В обеих группах женщин, получавших антидепрессанты, отмечена более высокая частота спонтанных абортов (19% в группе миртазапина, 17 % — в группе других антидепрессантов против 11 % в группе нетератогенных препаратов) и преждевременных родов (10%, 7% и 2 % соответственно). Повышение риска преждевременных родов и, возможно, самопроизвольных абортов, под влиянием миртазапина позволяют заподозрить результаты еще двух небольших эпидемиологических исследований (Yaris et al., 2004; Biswas et al., 2003). Из 724 случаев применения бупропиона в I триместре, по данным Регистра беременности производителя, 579 закончились рождением живых детей без врожденных аномалий, 17 — живых детей с врожденными аномалиями,

90 — самопроизвольными абортами и 30 -медицинскими абортами (в 6 случаях были обнаружены врожденные дефекты), 1 — внутриутробной смертью плода с врожденными аномалиями. Среди выявленных дефектов около 70% составляли аномалии сердца (Potts et al., 2007). Результаты двух других исследований (проспективное и ретроспективное) также не позволяют предположить повышенного риска развития врожденных аномалий в случае применения бупропиона в первом триместре беременности (Chun-Fai-Chan et al., 2005; Cole et al., 2007). Однако еще в одном ретроспективном исследовании типа случай-контроль показано небольшое повышение риска врожденных аномалий сердца у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию бупропиона (скорректированное ОШ, 2,6; 95% ДИ, 1,2-5,7; р =0,01) (Alwan et al., 2010).

Применение тразодона (n=58) и нефазодона (n=89) в I триместре беременности по результатам одного многоцентрового проспективного контролируемого исследования не ассоциируется с повышенным риском развития дефектов (Einarson A et al., 2003). Эти результаты подтверждаются данными отдельных наблюдений (более 100 случаев для нефазодона и 70 случаев — для тразодона) и отсутствием тератогенных эффектов у животных (Шефер К. с соавт., 2010). Сведения о применении других антидепрессантов у беременных женщин недостаточны, чтобы оценить их влияние на риск неблагоприятных исходов.

В таблице 4 представлены рекомендации экспертов Национального института качества медицинской помощи Соединенного королевства (National Institute for Clinical Excellence — NICE, 2007) по ведению больных депрессией во время беременности.

Консенсуса экспертов в отношении выбора антидепрессантов в период беременности не существует. Среди ТЦА Американская академия педиатрии отдает предпочтение нортриптилину и дезипрамину, вызывающих меньше побочных эффектов у матери (American Academy of Pediatrics, 2002). Амитриптилин, обладающий более выраженным седативным действием, чем нортриптилин и дезипрамин, может применяться в низких дозах для лечения бессонницы у беременных. В этом качестве его рассматривают как препарат второго выбора после СИОЗС. Женщинам с персистирующей бессонницей иногда рекомендуется применение комбинации СИОЗС с амитриптилином, однако не известно, повышается ли при использовании данной комбинации риск развития осложнений у новорожденного (Lusskin et al.,2001). При назначении ТЦА беременным женщинам следует помнить, что в целом их безопасность и переносимость хуже, чем у СИОЗС, а индекс фатальной токсичности значительно выше (Lusskin et al., 2001).

В группе СИОЗС некоторые эксперты рекомендуют в качестве препаратов выбора флуоксетин и циталопрам (Wang et al., 2008), другие — сертралин (Lusskin et al., 2001). Следует отметить, что длительный период полувыведения флуоксетина предрасполагает к кумуляции препарата у новорожденного. Кроме того, флуоксетин лучше других СИОЗС проникает в грудное молоко, поэтому менее безопасен при лечении депрессии в постнатальном периоде у кормящих женщин. Сертралин имеет фармакокинетические преимущества перед другими СИОЗС (см. ниже). Кроме того, он создает очень низкие или неопределяемые концентрации в грудном молоке и хорошо совместим с грудным вскармливанием (Epperson et al., 1997; Ohman et al., 1999; Misri et al., 2000). Применение парок-сетина во время гестации официально противопоказано и его назначения рекомендуется избегать во всех международных руководствах по лечению депрессии у беременных (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2002; NICE). Однако его можно оставить женщинам, забеременевшим в период лечения данным препаратом или не желающим отказываться от него в связи с хорошим терапевтическим ответом (Lusskin et al., 2001). Так же, как сертралин, пароксетин создает очень низкие концентрации в грудном молоке (Winans, 1996). Применения антидепрессантов других групп (помимо СИОЗС и ТЦА) в период беременности рекомендуется, по возможности, избегать. Однако женщинам с рефрактерным заболеванием, у которых терапевтический ответ наблюдается только на один конкретный препарат, данные о безопасности которого ограничены (например, венлафаксин), могут быть предложены следующие терапевтические тактики:

1. с целью снижения риска рецидива продолжить во время беременности прием антидепрессанта, который женщина принимала до зачатья;
2. переключиться на прием другого более безопасного антидепрессанта.

СИОЗС рассматриваются в качестве препаратов выбора не только у беременных женщин с рекуррентной депрессией, но и у женщин с впервые выявленными в период гестации тревожными расстройствами. В случаях тяжелой тревоги, требующей срочных терапевтических мероприятий, венлафаксин рассматривается в качестве препарата выбора для стартовой терапии (Malm et al., 2011).

Применение антидепрессантов у женщин с биполярным аффективным расстройством (БАР) нежелательно в связи с повышением риска инверсии фазы. Если принято решение о назначении антидепрессанта, предпочтение следует отдавать СИОЗС (за исключением пароксетина) (Berle et al., 2004). При умеренных и тяжелых депрессивных симптомах беременным с БАР в соответствии с рекомендациями NICE может быть назначена монотерапия кветиапином или комбинация СИОЗС (кроме пароксетина) с нормотимиками (Berle et al., 2004).

Бупропион не рекомендуется назначать для лечения депрессии у беременных, однако он может применяться для отказа от курения. Если женщина забеременела в период лечения данным препаратом и у нее наблюдается адекватный терапевтический ответ, переключение на другой антидепрессант не рекомендуется (Lusskin et al.„ 2001). Применения бупропиона в связи с его способностью индуцировать возникновение судорог рекомендуется избегать у женщин с преэклампсией в анамнезе, а также с тяжелой тошнотой и рвотой беременных (Benowitz, 2004)

Фармакокинетика антидепрессантов в период беременности изучена недостаточно. В нескольких исследованиях показано выраженное снижение уровня ТЦА в крови (максимально на 65 %) на протяжении беременности (Wisner et al., 1993; Marsh et al., 2010). Для поддержания терапевтического уровня концентраций ТЦА в III триместре, их дозу рекомендуют увеличивать по отношению к дозе, применявшейся до гестации, в 1,6 раза (Wisner et al.,1993).

Фармакокинетические исследования СИОЗС во время беременности свидетельствуют об усилении метаболизма флуоксетина, циталопрама и сертралина в период между 20 неделей гестации и родами и его возвращению на уровень 20-й недели примерно через 12 недель после родов (Sit et al., 2008, 2010). Исследования также продемонстрировали значительную межиндивидуальную вариабельность основных фармакокинетических параметров СИОЗС у беременных женщин (Freeman et al., 2008; Ververs et al., 2009; Sit et al., 2010), что затрудняет разработку общих рекомендаций и предполагает тщательный мониторинг клинического состояния пациентки на протяжении беременности и в послеродовом периоде. При ухудшении симптомов заболевания в период беременности рекомендуется повышение дозы препарата, при возникновении побочных эффектов в послеродовом периоде — снижение дозы до той, которая вызывала терапевтический ответ в прегравидарном периоде, или до 2/3 последней дозы, применявшейся во время беременности (Wisner et al.,1993, Sit et al., 2010). К 12 неделе послеродового периода в связи с восстановлением метаболизма может понадобиться очередная коррекция дозы антидепрессанта.

Все антидепрессанты проникают через плаценту. Отношение концентраций СИОЗС (циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин) в пуповинной крови к концентрациям в крови матери составляет в среднем от 0.29 до 0.89 (Hendrick et al., 2003). Наименьшее соотношение характерно для сертралина и пароксетина, наибольшее — для циталопрама и флуоксетина. Концентрации сертралина и флуоксетина в пуповинной крови коррелируют с дозой, принимаемой матерью, поэтому более предсказуемы. При этом соотношение концентраций в пуповинной крови и сыворотке крови матери для сертралина значительно ниже, чем для флуоксетина, что позволяет предположить его меньшее воздействие на плод. Таким образом, с фармакокинетической точки зрения, в период беременности сертралин имеет преимущества перед другими СИОЗС (Hendrick et al., 2003).

В связи с риском развития синдрома плохой адаптации новорожденного и персистирующей легочной гипертензии некоторые эксперты предлагают отменять антидепрессанты перед родами. Аналогичная рекомендация внесена в инструкции по применению серотонинергических антидепрессантов FDA. Однако большинство экспертов считает, что такая рекомендация сопряжена с высоким риском рецидива заболевания у матери, тем более, что отмена предлагается в момент, когда женщина приближается к наиболее опасному с точки зрения рецидивов послеродовому периоду (Wang et al.,2008). При этом новорожденные матерей, принимавших антидепрессанты в поздние сроки беременности, нуждаются в тщательном мониторинге на протяжении более длительного времени, чем стандартные 48 часов (Kalra et al.,2005). В случае, если женщина продолжает принимать пароксетин на ранних сроках гестации, необходимо выполнение эхокардиографии плода (Clinical Management Guidelines for Obstetrician-Gynecologists Use of Psychiatric Medications During Pregnancy and Lactation, 2009).

Безопасность нормотимиков

Нормотимики являются основными ЛС для лечения биполярного аффективного расстройства (БАР). Данные о потенциальных эффектах БАР на течение/исходы беременности ограничены. Поскольку большинство рецидивов заболевания во время беременности являются эпизодами депрессии (Viguera et al., 2000, 2007; Newport et al.,

2008) можно предположить, что потенциальный риск неблагоприятных исходов у беременных с БАР сходен с таковым у женщин с депрессивными расстройствами. Влияние депрессии на исходы беременности может быть обусловлено как непосредственно самим заболеванием, так и опосредованными факторами, такими как снижение аппетита, злоупотребление психоактивными веществами и более низким уровнем использования медицинской помощи в пренатальном периоде (Nonacs et al., 2003).

Нелеченная мания также сопряжена с повышенным пренатальным риском, поскольку в маниакальной фазе беременная женщина может совершить импульсивные действия, способные нанести существенный вред как ее здоровью, так и здоровью плода (Curtis et al., 2005). Рискованное поведение в эпизоде мании также включает повышенную сексуальную активность и связанную с ней опасность заражения инфекциями, передающимися половым путем, включая ВИЧ, а также злоупотребление психоактивными веществами (Krishnan et al., 2005; Tiet et al., 2007).

Несмотря на то, что большинство нормотимиков обладает доказанным тератогенным потенциалом, риск развития рецидива заболевания в период гестации у больных со среднетяжелыми и тяжелыми формами, как правило, превышает риск неблагоприятного влияния лекарственных препаратов на исходы беременности. Подбор фармакотерапии женщинам с БАР необходимо проводить в прегравидарном периоде, поэтому планирование беременности для этой категории пациенток имеет особенно важное значение.

Пациенткам, находящимся в стабильном состоянии, можно попытаться отменить психотропные препараты на период попытки зачатья и первого триместра беременности (Suppes et al., 1991; Grof et al., 2000; Freeman et al., 2002). В случае, когда отменить фармакотерапию не представляется возможным, в прегравидарном периоде рекомендуется оценить ответ на монотерапию нормотимиком в минимальной эффективной дозе. С этой целью надо попробовать постепенно снизить дозу лекарственного препарата (Iqbal et al., 2001; Yonkers et al., 2004). Возобновление симптомов заболевания на фоне снижения доз или отмены лечения, как правило, свидетельствует о необходимости продолжения фармакотерапии на протяжении беременности.

Если после отмены препаратов в период подготовки к беременности у женщины развиваются симптомы депрессии, ей следует предложить психотерапию. Применение антидепрессантов нежелательно в связи с повышением риска инверсии фазы. Если принято решение о назначении антидепрессанта, предпочтение следует отдавать СИОЗС (за исключением пароксетина). В период лечения антидепрессантом состояние больной необходимо тщательно мониторировать.

Безопасность препаратов лития

Доказано, что препараты лития повышают риск возникновения врожденных сердечнососудистых дефектов, особенно аномалии Эбштейна. У детей, матери которых принимали препараты лития на ранних сроках беременности, частота этой врожденной аномалии составляет 0.05-0.1 % и превышает частоту ее развития в общей популяции примерно в 20-40 раз (Edmonds et al., 1990, Jacobson et al., 1992). Однако, абсолютный риск развития врожденных аномалий сердца при применении лития во время беременности достаточно низок. Кроме того, аномалии Эбштейна развиваются только в том случае, когда воздействие лития на плод совпадает по срокам с периодом формирования сердца в процессе органогенеза (преимущественно 3-6 неделя гестации).

При воздействия лития на плод во втором и третьем триместрах возможно развитие зоба (American Academy of Pediatrics, 2000, Iqbal et al., 2001). На поздних сроках беременности и в период родов вследствие изменений фармакокинетики лития (см. ниже) повышен риск развития токсических эффектов у матери и плода/новорож-денного.

Применение лития может приводить к развитию гипотиреоза (в редких случаях — гипертиреоза) у матери. Литий может усугублять полидипсию и полиурию, которые часто встречаются у беременных, вызывать поражения почек и нефрогенный (несахарный) диабет (Presne et al., 2003; Grunfeld et al.,2009; Bendz et al., 2010), а также развитие многоводия (Krause et al., 1990; Ang et al., 1990).

Токсические эффекты лития у новорожденного обычно проявляются летаргией и синдромом «вялого младенца» («floppy baby syndrome»), для которого характерны респираторные нарушения, цианоз и снижение мышечного тонуса. Эти симптомы являются дозозависимыми и развиваются на фоне высокого уровня лития в крови в поздние сроки беременности. Обычно они носят легкий и транзиторный характер (American Academy of Pediatrics, 2000, Iqbal et al., 2001, Pinelli et al, 2002).

Описаны случаи развития у ребенка кардиомегалии, гипотонии, брадикардии, трепетания предсердий, инверсии зубца Т на ЭКГ, несахарного диабета, гипотиреоза, гепатомегалии, желудочно-кишечных кровотечений, судорог и шока (Karlsson et al., 1975; Rane et al., 1978; Morrell et al., Wilson et al.,1983; Krause et al.,1990). Большинство нежелательных эффектов саморазрешались в течение 12 недель, что совпадает с периодом полувыведения препарата у новорожденных, составляющего 68-96 часов (Rane et al.,1978). Однако в двух описанных случаях нефрогенный диабет персистировал в течение 2 и более месяцев (Mackay et al., 1976; Rane et al.,1978).

Данные о влиянии лития на последующее развитие детей крайне ограничены. В двух небольших исследованиях нейроповеденчес-кой токсичности не выявлено (Schou, 1976; Jacobson et al., 1992). В недавно опубликованном систематическом обзоре, включавшем информацию из электронных баз данных, книг и других источников, определенного заключения о влиянии лития на отдаленные исходы развития детей, сформулировать не удалось связи с недостатком сведений (Galbally et al., 2010).

Сложность врачебной помощи во время беременности и последующей за ней лактации связана с изменением фармакокинетики большинства лекарственных веществ (ЛВ). В то же время у женщин репродуктивного возраста отмечается рост частоты встречаемости экстрагенитальной патологии, требующей терапевтических вмешательств для нормального течения беременности и послеродового периода.

Факторы, определяющие особенности фармакокинетики ЛВ при беременности

Говоря об особенностях применения ЛВ во время беременности, следует учитывать, что в этот период изменяются фармакокинетические параметры практически всех известных ЛВ. Особенности фармакокинетики препаратов при беременности определяются несколькими факторами:

• практически у всех беременных наблюдаются те или иные нарушения функции почек, зачастую спровоцированные самой беременностью. Это приводит к увеличению времени полувыведения тех лекарственных препаратов, которые в основном выводятся почками;
• прогестерон и прегнандиол, концентрация которых возрастает во время беременности, блокируют глюкоронилтрансфе разу, что приводит к замедлению II фазы метаболизма лекарственных средств. Особенно выраженное снижение активности этого процесса отмечается в III триместре беременности;
• прогестерон и прегнандиол активируют сульфатирование ряда ЛВ;
• гормональная перестройка во время беременности приводит к замедлению окисления ряда ксенобиотиков;
• изменяется печеночная гемодинамика. Во время беременности возрастает сердечный выброс, а печеночный кровоток не изменяется, поэтому относительный печеночный клиренс у беременных женщин снижается;
• при нормально протекающей беременности повышается, а при токсикозе беременных снижается почечный клиренс ЛВ; наблюдается увеличение объема распределения ЛВ, особенно выраженное при гестозе (за счет задержки жидкости в экстрацеллюлярном пространстве);
• во время беременности постепенно уменьшается содержание белков плазмы крови, что приводит к увеличению свободной фракции ЛВ;
• почти все лекарственные препараты проходят через плаценту, что приводит к изменению кажущегося объема распределения препарата и, в свою очередь, к задержке ЛВ в организме;
• появляются дополнительные депо для лекарственных веществ - околоплодные воды и жировая ткань плода;
• плацента может участвовать в метаболизме некоторых лекарственных веществ, что приводит к существенным вариациям времени их полувыведения;
• лекарственные вещества могут распределяться и метаболизироваться в организме плода.
• фармакокинетическая модель, описывающая распределение ЛВ в организме беременной женщины, содержит большее число камер, чем у небеременной. Обычно для описания фармакокинетики ЛВ во время беременности используют четырехкамерные фармакокинетические модели. Для них характерны более длительное сохранение невысокой концентрации ЛВ в организме матери и более длительная циркуляция ЛВ.
• при длительном применении ЛВ перечисленные факторы могут привести к его кумуляции.

Механизмы изменения фармакокинетики лекарственных препаратов:

1. Транспорт ЛВ через плаценту .Большинство ЛВ проходит через плаценту за счет диффузии, активного транспорта и пиноцитоза. Низкомолекулярные вещества свободно проходят через плаценту. Трансплацентарный переход большинства низкомолекулярных лекарственных веществ осуществляется по механизму простой диффузии. Данный процесс идет по градиенту концентрации. На проникновение препаратов через плаценту оказывают влияние различные физикохимические факторы:
1. липофильность - возрастание липофильности приводитк увеличению диффузии;
2. ионизация ЛВ - неионизированные ЛВ лучше проходят через плаценту;
3. химическая структура молекул лекарственного вещества;
4. степень связывания с белками крови: чем меньше свободная фракция лекарственного препарата, тем медленнее он проходит через плаценту. Обычно к III триместру беременности у матери отмечается гипоальбуминемия, что приводит к увеличению свободной фракции ЛВ и повышает их поступление через плаценту;
5. плацентарный кровоток - при увеличении кровотока возрастает концентрация ЛВ, поступающих к плоду. При этом многие ЛВ могут прямо (эуфиллин, дибазол, папаверин, кофеин, кордиамин) или косвенно (аспирин, сульфат магния) увеличивать плацентарный кровоток;
6. степень развития плаценты - истончение плаценты и увеличение ее площади по мере созревания облегчает поступление ЛВ к плоду. При нормальном развитии плаценты максимум проницаемости наблюдается к 32-35 неделям беременности;
7. число ворсин - чем больше ворсин, тем интенсивнее препараты диффундируют через плаценту.
2. Метаболизм лекарственных препаратов в плаценте . В тканях плода осуществляется метаболизм многих лекарственных препаратов, который может отличаться от метаболизма соответствующих препаратов у взрослых, что также может сказываться и на их фармакокинетике.Некоторые ЛВ проходят через плаценту только после их метаболических преобразований, некоторые могут проникать через пупочную вену в организм плода без предварительного метаболизма. Показано, что каталитическая активность плаценты более выражена в конце беременности. В плаценте выявлен ряд ферментов: цитохром Р450, дегидрогеназы, сульфатаз, индоламин2,3диоксигеназа и др. С последним связана активация метаболизма триптофана по альтернативному пути в кинуренин, что приводит к уменьшению содержания серотонина в головном мозге и изменению настроения и вкусового восприятия у беременных.
3. Влияние околоплодных вод на фармакокинетику ЛВ. Достаточно часто из околоплодных вод может осуществляться всасывание ЛВ через кожу. В то же время плод выделяет мочу, содержащую лекарственные вещества, в околоплодные воды. Таким образом, ЛВ может в течение длительного времени находиться в околоплодных водах. Околоплодные воды могут заглатываться плодом, в результате чего растворенные в них ЛВ попадают в кишечник плода. В этом случае ЛВ, прежде чем попасть в системный кровоток, проходят через печень, где могут подвергаться химической модификации. Иной характер распределения ЛВ наблюдается при их диффузии через плаценту. Кровь от плаценты собирается в пупочную вену, из которой 60-80% крови попадает в портальную вену, а 20-40% крови, минуя печень, сразу же поступает в нижнюю полую вену и из нее - в системный кровоток. Поэтому существенная часть лекарственных веществ достигает сердца и головного мозга, минуя печень. При гипоксии плода процент крови, которая из пупочной вены сразу же поступает в системный кровоток, возрастает, что увеличивает вероятность повреждения жизненно важных органов.
4. Метаболизм у плода. ЛВ у плода осуществляется печенью, надпочечниками, кожей, легкими и кишечником, причем механизмы биотрансформации у плода могут отличаться от аналогичных у матери.

Примеры лекарственных веществ, которые метаболизируются у плода медленнее или иначе, чем у взрослых:

Ферментные системы, участвующие в метаболизме лекарственных веществ, обнаруживаются у плода, начиная с середины I триместра, однако даже к концу беременности их активность составляет 20-80% активности аналогичных систем у взрослого человека. В то время как у взрослого основным органом, метаболизирующим лекарственные вещества, является печень, у плода таким органом являются надпочечники. Нередко обнаруживается, что лекарственные вещества избирательно аккумулируются в определенных органах и тканях плода.

1. Факторы, определяющие особенности фармакокинетики ЛВ при лактации :
1. в лактирующих молочных железах обнаруживаются цитохром Р450 и др. ферменты, метаболизирующие лекарственные вещества, что может приводить к увеличению скорости их элиминации;
2. большинство лекарственных веществ диффундируют из крови в грудное молоко, что, с одной стороны, также приводит к увеличению скорости их выведения, а с другой - к их поступлению в организм новорожденного;
3. увеличение липофильности молекулы ЛВ сопровождается повышением концентрации лекарственного препарата в молоке;
4. чем больше свободная фракция препарата в крови, тем больше его фильтрация в молоко.

Риск развития психоза генерационного периода в общей популяции составляет 0,1–0,25% . При этом на послеродовые психозы приходится 45%–86% всех психозов генерационного периода, на лактационные– 10%–42% и психозы периода беременности – 3%–15%. Считается, что уровень тяжелых психических расстройств в период беременности такой же или даже более низкий по сравнению с уровнем болезненности вне деторождения, но он резко возрастает после родов. Послеродовые психозы встречаются с частотой 1–2 на 1000 родов .

Проблема безопасности применения психотропных средств в гестационный период имеет разные аспекты: с одной стороны, учитывается степень риска их патогенного влияния на плод, с другой – выраженность патологических нарушений у будущей матери, обусловливающая необходимость их применения. Общим правилом здесь является применение лекарственных средств только в случае, когда риск осложнений для матери или плода при неиспользовании медикаментов превышает риск их побочного действия.

До настоящего времени подтверждается объективными данными как влияние нелеченного психического заболевания на развитие плода, так и нездорового образа жизни женщин с нелеченным психическим заболеванием, включая такие факторы, как недостаточное питание, интенсивное курение, употребление алкогольных напитков и злоупотребление психоактивными веществами, невыполнение физических упражнений, неполноценное самообслуживание, антисанитарные условия жизни и нерегулярное посещение женской консультации. В перинатальном периоде у женщин с психическими нарушениями возникает серьёзный риск совершения самоубийства.

С другой стороны, токсический эффект у новорождённого, недоношенность и мертворождение, врождённые пороки развития и уродства, а также поведенческие нарушения - потенциальные последствия назначения психотропных препаратов. Современное направление медицины - это «поведенческая тератология», показывающая, что пренатальные воздействия на плод психотропных препаратов могут приводить к изменениям мозга, проявляющимися не анатомическими, а поведенческими аномалиями.

НЕЙРОЛЕПТИКИ.

Нейролептики легко проникают через плаценту и быстро обнаруживаются в тканях плода и амниотической жидкости. Однако, как правило, препараты данной группы не вызывают значительных пороков развития у детей, рожденных от матерей, принимавших их во время беременности. Сообщения о врожденных аномалиях при их использовании немногочисленны и не поддаются четкой систематизации. Это тем более важно, что ряд препаратов этой группы (этаперазин, галоперидол) иногда назначаются акушерами на ранних сроках беременности в качестве противорвотного средства.

Типичные антипсихотики:

Описания функциональных нарушений при использовании беременными «старых» нейролептиков немногочисленны: выявлены единичные случаи синдрома отмены у новорожденных, а также дыхательная недостаточность при использовании в поздние сроки беременности высоких доз хлорпромазина. Каких–либо интеллектуальных нарушений у дошкольников, подвергшихся пренатальному воздействию нейролептиков, не обнаружено. Хлорпромазин увеличивает риск развития желтухи новорожденных.

Низкая доза галоперидола в первом триместре беременности не оказывала вредного воздействия на массу тела плода, продолжительность беременности, внутриутробную или неонатальную смертность, а также на частоту пороков развития и уродств. Ни пероральные, ни депонированные типичные антипсихотические препараты не ассоциируются с пороками развития и уродствами плода, поэтому был сделан вывод, что эти препараты безопасны при беременности. Осложнения у младенца могут наблюдаться непосредственно в постнатальном периоде. Преходящий перинатальный синдром, вялый (гипотоничный) ребёнок, симптомы отмены, например, повышенная раздражительность, сниженный и повышенный мышечный тонус, а также недостаточно сформировавшиеся рефлексы отмечаются у младенцев, подвергавшихся в период внутриутробного развития воздействию различных доз антипсихотических препаратов.

Атипичные антипсихотики.

Всё чаще описывают случаи, когда у женщин, принимавших клозапин, оланзапин, рисперидон или кветиапин, беременность завершилась без каких-либо вредных последствий для новорождённых.

Из доступных данных следует, что к относительно безопасным антипсихотическим препаратам относятся сульпирид, перфеназин, клозапин, трифторперазин . После родов существует высокий риск обострения (рецидива) шизофрении, поэтому необходимо применение антипсихотических препаратов в полной, предварительно эффективной у пациентки дозе. Антипсихотические препараты, применяемые у женщин, кормящих грудью, могут отрицательно влиять на развитие грудного ребёнка и вызывать отравление. Поэтому по меньшей мере до 10-недельного возраста грудной ребёнок не должен быть на грудном вскармливании в случае, если мать принимает антипсихотические препараты.

Клозапин можно считать потенциально опасным в отношении развития агранулоцитоза не только у матери, но и у плода. Агранулоцитоз может развиваться как остро, так и постепенно в первые 6 месяцев жизни, приводя к летальным исходам у трети детей.

Адекватных клинических исследований рисперидона не проводилось, в экспериментах на животных выявлено фетотоксическое действие препарата.

Препарат первого выбора - сульпирид, так как уже доказана безопасность его применения на людях.

В период грудного кормления можно давать сульпирид. Сульпирид усиливает лактацию, и при его применении не установлено побочных эффектов у ребёнка. К средствам умеренного риска относятся галоперидол и фенотиазины. Они проникают в материнское молоко и в высоких дозах могут вызывать у ребёнка сонливость. Клозапин в период грудного кормления противопоказан в связи с риском агранулоцитоза. Рисперидон и оланзапин в период грудного кормления не рекомендуются.

Данные о применении нейролептиков при беременности можно суммировать следующим образом:

· Несмотря на риск развития экстрапирамидных расстройств у новорожденных, предпочтение в период беременности рекомендуют отдавать нейролептикам с высокой антипсихотической активностью (флуфеназин, галоперидол, перфеназин, тиотиксен и трифлуоперазин), которые не вызывают у матери антихолинергического, гипотензивного и выраженного седативного эффектов.

· Данные о применении у беременных женщин хлорпротиксена, клозапина, локсапина, мезоридазина, молиндона, оланзапина, пимозида и респеридона крайне ограничены, поэтому в отношении их рекомендации не сформулированы.

· Применение длительно действующих (депо) препаратов с высокой антипсихотической активностью (флуфензина энантат, флуфеназина деканоат, галоперидола деканоат) должно избегаться с целью ограничения продолжительности возможных токсичных эффектов у новорожденных.

· Синдром отмены у матери и плода не представляется серьезной проблемой при лечении нейролептиками, однако следует, по возможности, избегать применения хлорпромазина перед родами, так как он может вызывать гипотензию.

· У детей, матери которых во время беременности получали клозапин, в течение 6 месяцев необходимо тщательно контролировать количество лейкоцитов с целью выявления агранулоцитоза.

АНТИДЕПРЕССАНТЫ.

Депрессия и тревога в антенатальном периоде связаны с недостаточной массой тела и меньшей окружностью головы при рождении. Депрессия повышает риск преждевременных родов. Нелеченное психическое заболевание, которое продолжается в постнатальном периоде, влияет на благополучие младенца: приводит к нарушению чувства привязанности, познавательных функций и усугублению поведенческих расстройств.

Антидепрессанты беременным назначают:

- при выраженных аффективных проявлениях с тревогой, ажитацией, расстройствами сна и аппетита, усугубляющих соматическое состояние беременных и рожениц;

- при суицидальных мыслях и тенденциях.

Начиная лечение беременных женщин, страдающих депрессией:

· начинайте лечение с возможной минимальной дозы и регулярно осуществляйте мониторинг;оценивайте возможность отложить назначение лекарственного препарата до второго или даже до третьего триместра беременности;

· рассматривайте альтернативные варианты лечения

· п репаратами выбора следует считать ТЦА нортриптилин и дезимпрамин, альтернативным средством - СИОЗС флуоксетин.

· лечение нортриптилином и дезимпрамином должно проводиться под контролем концентраций препаратов в крови (не реже 1 раза в триместр). Их дозы следует корректировать по ходу беременности, в III триместре может понадобиться значительное повышение доз.

· применение антидепрессантов в поздние сроки беременности с целью профилактики синдрома отмены у новорожденного требует более детального изучения. На сегодняшний день не существует четких рекомендаций по данному вопросу. Если принято решение отменить антидепрессанты, их дозу нужно снижать постепенно (примерно 25% в неделю).

Трициклические антидепрессанты . Экспериментальные исследования (на животных) по изучению различных трициклических (например, имипрамин, амитриптилин) и тетрациклических (например, мапротилин) антидепрессантов с использованием сверхмаксимальных доз показали, что в первом триместре беременности они не повышают риск врождённых пороков развития. Исследования по изучению серии отдельных случаев заболевания у женщин, получавших имипрамин и амитриптилин в течение всего периода беременности, показали, что трициклические антидепрессанты не повышают риск пороков развития и уродств. Только применение сверхвысоких доз приводит к множественным тяжелым аномалиям развития у плода. Однако поскольку они легко проникают через плаценту, развивающийся плод уязвим к их побочному антихолинергическому эффекту, проявляющемуся в виде тахиаритмий, задержки мочи, тремора, повышенного мышечного тонуса. После родов у новорождённого могут возникать проявления токсического действия трициклических антидепрессантов в виде подавления функции дыхания, цианоза, гипертонии, раздражительности и судорожные припадки. Возможен синдром отмены, который проявляется коликами, раздражительностью, затруднением вскармливания и тахипноэ. Нортриптилин и дезипрамин, по сравнению с другими ТЦА, вызывают меньшее количество побочных эффектов у матери. Они обладают наименее выраженным седативным действием, влиянием на желудочно-кишечный тракт, сердце и артериальное давление, в связи с чем могут рассматриваться в качестве препаратов выбора при беременности.

Для поддержания терапевтического уровня концентраций трициклических антидепрессантов в крови, особенно в III триместре беременности, их дозу необходимо увеличивать в 1,6 раза.

Ингибиторы МАО . Доклинические исследования подтверждают существование тератогенного эффекта у людей. Риск развития гипертензивного криза, характерного для ингибиторов МАО, при наличии значительно более безопасных альтернативных групп антидепрессантов заставляет сделать вывод о противопоказании назначения ингибиторов МАО в период беременности.

СИОЗС . Безопасность назначения флуоксетина беременным изучалась в нескольких проспективных и ретроспективных исследованиях, в которых приняло участие в общей сложности более 2000 женщин. Результаты всех исследований показывают, что какие-либо осложнения в постнатальном периоде при использовании флуоксетина в третьем триместре беременности маловероятны. Более того, другим исследованием продемонстрировано нормальное развитие когнитивных способностей, речевых и поведенческих навыков у детей, матери которых получали в период беременности флуоксетин. Сходные данные существуют и для сертралина. Флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин и циталопрамне повышают частоту случаев выраженных пороков развития и уродств у новорожденных по сравнению с контрольной группой, участницы которой не принимали антидепрессанты.

Описан синдром отмены у 4 новорожденных, матери которых получали в период беременности пароксетин в дозе 20-120 мг/сут. Он проявлялся нервозностью, рвотой, повышенной возбудимостью и гипогликемией. У 2 из 4 детей наблюдался некротизирующий энтероколит. Авторы предполагают, что он может быть проявлением синдрома отмены. СИОЗС снижают проникновение серотонина в тромбоциты, что приводит к нарушению их агрегации. Вероятно, что их отмена приводит к реактивации тромбоцитов, предрасполагающей к нарушениям свертываемости крови и последующим некротическим изменениям. Другими авторами описаны 3 случая синдрома отмены у новорожденных, матери которых принимали пароксетин в дозе 10-40 мг/сут. В другом исследовании оценивались исходы беременности при применении в III триместре пароксетина. В опытной группе чаще наблюдались преждевременные роды, осложнения, потребовавшие удлинения госпитализации и интенсивных терапевтических мероприятий, развились у большего количества новорожденных, внутриутробно подвергшихся воздействию пароксетина, по сравнению с контрольной группой. В группе пароксетина отмечен респираторный дистресс-синдром с последующим развитием желтухи и гипогликемии. В ряде случаев понадобилась интубация. Симптомы сохранялись на протяжении 1-2 недель. Предполагают, что выраженный синдром отмены при применении пароксетина связан с его более коротким периодом полувыведения (26 часов) по сравнению с большинством СИОЗС.

Действие другого СИОЗС - циталопрама изучалось в дозах 20-40 мг/сут. Уровень циталопрама в крови новорожденных составлял 64% от такового в крови матерей. Препарат определялся у детей в течение первых двух месяцев жизни. Отклонений в физическом и неврологическом статусе детей не наблюдалось ни при рождении, ни при последующем наблюдении в течение 1 года. Описан случай синдрома отмены у новорожденного при применении циталопрама в III триместре беременности. По данным проспективных исследований, применение циталопрама во время беременности не было сопряжено с повышенным риском тератогенности. В частности, частота врожденных аномалий у детей, матери которых получали циталопрам, не отличалась от таковой для населения в целом.

В ретроспективном исследовании были проанализированы 185 случаев применения СИОЗС (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин) и 209 случаев применения трициклических антидепрессантов (амитриптилин, дезипрамин, доксепин, имипрамин, нортриптилин, протриптилин) в III триместре беременности. У женщин, получавших СИОЗС, риск преждевременных родов составлял 10% и примерно в 2 раза превышал таковой у женщин, не принимавших никаких лекарственных средств. Новорожденные, подвергшиеся внутриутробному воздействию СИОЗС, имели достоверно меньшие гестационный возраст, вес и количество баллов по шкале Апгар, чем контрольные дети. Нормализация массы тела наступала лишь к 6 месяцу жизни. Напротив, дети матерей, получавших ТЦА, не отличались по всем оцененным показателям (гестационный возраст, вес, окружность головы, состояние по шкале Апгар, количество врожденных аномалий) от детей контрольной группы

Мало опубликовано исследований по изучению у людей частоты случаев пороков развития и уродств или побочных эффектов при применении тразодона, нефазодона и миртазапина. В эксперименте отмечено постнатальное нарушение поведенческих реакций под их влиянием. Венлафаксин применялся у 150 беременных женщин, при этом не участились случаи тяжелых пороков развития и уродств по сравнению с исходной цифрой 1–3%. При использовании во время беременности мапротилина судороги наблюдались достоверно чаще, чем при применении ТЦА, поэтому его назначения следует избегать, особенно у женщин с артериальной гипертензией и судорожными расстройствами. Хотя отдельные опубликованные случаи свидетельствуют об отсутствии побочных эффектов, следует соблюдать меры предосторожности при назначении новых антидепрессантов беременным женщинам.

ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ.

Бензодиазепины, назначаемые в первом триместре беременности, повышают до 0,06% риск появления ротовой расщелины и врождённых пороков развития центральной нервной системы и мочевыделительного тракта. K. L. Wisner, J. М. Perel (1988) в обзоре исследований показывают, что эти препараты в неонатальном периоде вызывают у младенцев симптомы интоксикации, симптомы отмены, угнетение дыхательной функции, мышечную гипотонию, а, следовательно, возможен диагноз «вялый (гипотоничный) ребёнок». Однако необходимо учитывать дозировки, продолжительность лечения, класс лекарственного препарата и воздействие других одновременно принимаемых лекарственных средств. Основная рекомендация - избегать назначения высоких доз и длительного лечения. Данные о нейроповеденческой тератогенности бензодиазепинов ограничены. Имеется несколько сообщений о задержке развития детей в возрасте 7-8 лет, матери которых применяли эти препараты во время беременности.

Выявлено, что при применении диазепама в первый триместр беременности возрастает вероятность возникновения у новорожденных незаращения твердого неба, верхней губы и развития паховой грыжи. Длительный прием препарата во время беременности может приводить к его накоплению в тканях плода (особенно в жировой ткани и печени) и обусловливать тем самым токсическое действие. У новорожденных может отмечаться мышечная гипотония, гипотермия, гипербилирубинемия. Возможно угнетение дыхания вплоть до его остановки и нарушения сосательного рефлекса. Использование диазепама в низких дозах в период родов, как правило, не оказывает какого–либо неблагоприятного действия на плод, однако высокие дозы могут приводить у новорожденных к приступам удушья, снижению мышечного тонуса, патологическим метаболическим реакциям на снижение температуры.

Анксиолитики других групп изучены при беременности значительно хуже. В большом эпидемиологическом исследовании, при сравнении исходов беременности женщин, получавших мепробамат или хлордиазепоксид, с исходами беременности женщин, не получавших данных препаратов, не было отмечено различий в частоте преждевременных родов, внутриутробной смерти плода, врожденных аномалий и других осложнений у новорожденных. Оценка физического и умственного развития в возрасте 8 месяцев и результаты IQ тестирования в возрасте 4 лет не позволили выявить отклонений в развитии детей, подвергшихся внутриутробному воздействию мепробамата или хлордиазепоксида в разные сроки гестации.

Информация о применении небензодиазепинового анксиолитика буспирона у беременных практически отсутствует.

Таким образом, для повышения безопасности плода необходимо придерживаться следующих рекомендаций:

· женщин детородного возраста при лечении бензодиазепинами надо предупреждать о потенциальной опасности этих препаратов для плода и необходимости использования эффективной контрацепции.

· В случае наступления беременности в период лечения бензодиазепинами следует рассмотреть вопрос об их отмене или замене на другие препараты. Во многих случаях бензодиазепины можно заменить более безопасными СИОЗС, обладающими, наряду с антидепрессивным эффектом, и анксиолитическим действием.

· В связи с потенциальной тератогенностью, по возможности, нужно избегать применения бензодиазепинов в I триместре беременности. Их также желательно отменить перед родами из-за опасности развития перинатального синдрома. Отменять бензодиазепины следует постепенно (не более 10-25% дозы в неделю).

· В период беременности следует мониторировать концентрации бензодиазепинов в крови и на основании полученных результатов корректировать дозы препаратов.

· У новорожденных, матери которых получали бензодиазепины, следует контролировать симптомы угнетения центральной нервной системы и дыхания.

НОРМОТИМИКИ.

Литий . Литий относительно легко проходит через плаценту и обнаруживается в крови плода. Пересмотренный риск тератогенного действия лития при беременности, основанный на результатах метаанализа, составляет 0,05%, относительный риск в 10–20 раз превышает таковой для общей популяции. В первом триместре беременности литий может приводить к возникновению пороков развития и уродств у плода. Врожденные дефекты сердечно-сосудистой системы и различные пороки сердца учащались у плодов, подвергавшихся воздействию лития в первом триместре беременности матери . Литий может вызывать укорочение сроков беременности, снижение массы и увеличение смертности новорожденных. Таким образом, литий противопоказан в первый триместр беременности, однако его использование в этот опасный период не может служить абсолютным показанием к аборту. Интоксикация новорожденного литием может проявляться в виде так называемого синдрома вялого ребенка . У детей отмечается снижение мышечного тонуса, сонливость, поверхностное дыхание, цианоз, угнетение сосательного и хватательного рефлексов, а также отсутствие рефлекса Моро. Эти нарушения имеют обратимый характер и в дальнейшем не приводят к каким-либо осложнениям. Отмеченные явления могут сохраняться до 10 дней после родов. Выявлена взаимосвязь между мертворождением, синдромом Дауна и приёмом лития в первые 12 недель беременности, а также между зобом у новорождённого и приёмом лития в последнем триместре беременности.

Отмена лития - сложный вопрос. Получены убедительные данные о том, что после резкой отмены лития может развиваться рецидив у любого, кто получает лечение литием. Средние показатели рецидивов достигают 50% в течение шести месяцев после прекращения приема этого препарата, а быстрая отмена, по-видимому, повышает риск развития рецидива еще больше, независимо от того, беременна пациентка или нет; риск развития рецидива заболевания у беременных женщин, прекративших прием препарата в течение более четырех недель, неизвестен.

Особенностью препаратов лития является то, что они не метаболизируются в организме. Их фармакокинетика определяется интенсивностью экскреции почками, уровень которой изменяется при беременности. Это приводит к необходимости модификации схемы использования препарата у беременных. Так, увеличение клиренса лития почками требует увеличения дозы препарата для поддержания его оптимальной концентрации в крови. В то же время резкое падение уровня гломерулярной фильтрации и клиренса лития после родов может привести к интоксикации.

Считается, что разовая доза лития для беременных не должна превышать 300 мг, а уровень терапевтической концентрации в крови следует поддерживать за счет частоты приема.

Программа лечения литием:

1. Контроль концентрации препарата в крови должен производиться еженедельно.

2. Доза лития должна соответствовать нижней границе терапевтического окна.

3. Не следует резко прекращать прием лития; до родов дозу необходимо постепенно снижать до 60–70% первоначальной поддерживающей.

4. Более низкие дозы и частые анализы крови должны быть нормой у беременных женщин, начинающих принимать литий в первом триместре беременности.

5. Литий, который начинают принимать во втором и в третьем триместре беременности или в перинатальном периоде, может снижать риск послеродового психоза.

6. Грудное вскармливание младенца несовместимо с приемом лития, и женщины должны быть осведомлены об этом до родов.

В качестве альтернативного препарата для профилактики аффективных фаз может быть использован карбамазепин . Этот препарат считается достаточно надежным при монотерапии, однако риск врожденных уродств значительно увеличивается при его комбинации с другими антиконвульсантами. В частности, карбамазепин может приводить к черепно-лицевым деформациям (11%), задержке развития (20%) и гипоплазии пальцев (26%). Воздействие карбамазепина в первом триместре связано с возникновением spina bifida (риск около 0,5–1%). Было отмечено уменьшение средней окружности головы.

Воздействие вальпроата в пренатальном периоде ассоциируется с врожденными аномалиями, задержкой роста, проявлениями гепатотоксичности и внутриутробным дистрессом. Повышается риск развития spina bifida , черепно-лицевых аномалий, дефектов пальцев и конечностей, дефектов сердца, аномалий развития органов и мочеполовой системы, психомоторной заторможенности и небольшой массы тела. Риск дефекта медуллярной трубки составляет 1–2%; сообщается о десятикратном повышении риска возникновения spina bifida . Изучалась взаимосвязь между применением противосудорожной терапии у матери, поведением в неонатальном периоде и функционированием нервной системы в дальнейшем. Установлено, что у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата натрия в период внутриутробной жизни, отмечалось нарушение функций нервной системы и повышенная возбудимость в младенчестве и в более поздний период жизни. Так же установлено, что концентрация вальпроата в сыворотке крови новорожденного коррелирует со степенью повышенной возбудимости в неонатальном периоде и нарушением функций нервной системы в шестилетнем возрасте. Таким образом, вальпроат явно вызывает нарушение деятельности головного мозга в дополнение к порокам развития и уродствам. Сообщалось, что риск возникновения дефекта сердца повышается в четыре раза. Был описан вальпроатный синдром плода. Использование этих антиконвульсантов в течение беременности крайне не рекомендуется, за исключением случаев резистентности к другим видам терапии и в случае угрожающего жизни женщины состояния. Если эти препараты всё же используются, необходимо их совместить с приёмом препаратов фолиевой кислоты.

Ламотриджин является препаратом выбора при лечении беременных с биполярным расстройством благодаря предупреждению развития биполярной депрессии, хорошей переносимости и достаточного профиля безопасности относительно репродуктивной функции в сравнении с альтернативными стабилизаторами настроения.

АНТИХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ.

Поступают сообщения о возможных тератогенных свойствах, связанных с их использованием в комбинации с антипсихотическими препаратами. Общепризнано, что следует избегать назначения этих препаратов, когда это возможно, и использовать самые низкие дозы, если они необходимы. Не проводились исследования, которые помогли бы дифференцировать эффекты наиболее часто назначаемых антихолинергических препаратов.

БЕТА-БЛОКАТОРЫ.

Применяющиеся во время беременности при акатизии, не приводят к учащению случаев врожд ённых пороков развития и уродств.

· следует избегать применения психотропных средств в первый триместр беременности;

· при развитии у беременной женщины психических нарушений психотического уровня показана госпитализация для решения вопроса о назначении терапии;

· при настоятельной необходимости психотропного лечения «старым», хорошо изученным препаратам должно отдаваться предпочтение, поскольку тератогенный риск новых еще не изучен;

· целесообразно применение минимально эффективных доз препаратов; при этом не должна ставиться цель любой ценой полностью купировать симптоматику, так как для этого могут потребоваться высокие дозы лекарств, увеличивающие риск осложнений для плода;

· нежелательно использовать комбинации психотропных средств; высокие дозы одного препарата предпочтительнее, чем полипрагмазия;

· снижение и отмена препаратов должны проводиться как можно быстрее, за исключением случаев медикаментозных ремиссий, когда отмена лечения может привести к обострению заболевания;

· необходимо осуществлять тщательный клинический и инструментальный контроль за плодом, особенно в ранние сроки, для своевременного выявления патологии;

· пациентки нуждаются в наблюдении и в послеродовой период, поскольку в это время возрастает риск возникновения (обострения) психических расстройств;

· наличие психического заболевания в период беременности при неадекватном лечении или его отсутствие могут быть причинами недостаточного комплаенса в пренатальном периоде, неадекватного питания матери, бесконтрольного приема медикаментозных и гомеопатических препаратов, увеличивать риск употребления алкоголя и курения, нарушать непосредственный контакт мать – ребенок, обострять внутрисемейные взаимоотношения.

· препараты должны назначаться на возможно более короткий срок и снижаться в дозе в течение последних перед родами дней.

· если возникает необходимость в возобновлении приёма лекарств, то следует использовать те препараты, которые помогали в прошлом. При этом следует отдавать предпочтение таким относительно безопасным антипсихотическим препаратам, как сульпирид, перфеназин, клозапин, трифторперазин.

· лекарственные средства следует рекомендовать в разделённых минимальных дозах в течение дня.

· после родов из-за высокого риска обострения или рецидива шизофрении следует принимать антипсихотические препараты в полной, предварительно эффективной у пациента дозе.

· до 10-недельного возраста грудной ребёнок не должен быть на грудном вскармливании в случае, если мать принимает антипсихотические препараты.

· в большинстве случаев женщины, которые беременеют во время применения лекарственных препаратов, должны продолжать лечение.